Guida pratica sulle interazioni di Tipranavir

Per gli infettivologi, l’interazione tra farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV è un problema clinico rilevante nella pratica quotidiana.
Le interazioni tra farmaci possono verificarsi a diversi livelli: assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione. Di tutti i processi che generano interazioni tra i farmaci, il metabolismo del citocromo P450 (CYP3A) è il più frequente. A ciò si aggiunga che molti farmaci che vengono prescritti ai pazienti sieropositivi possono essere sia induttori che inibenti del CYP3A.

Il tipranavir, in assenza di ritonavir, è un induttore del CYP3A mentre il ritonavir è un inibitore.
Le interazioni del tipranavir/r con altri farmaci comunemente utilizzati nella pratica clinica nei pazienti HIV+ sono state ben definite e caratterizzate.

La review di Marta Boffito e dei suoi collaboratori del Chelsea and Westminster Hospital di Londra, pubblicata sul Journal of Clinica Pharmacology (2006;46:130-139) sintetizza i risultati degli studi di farmacocinetica fin qui condotti con il tipranavir/r e numerosi altri farmaci.

Interazione con altri farmaci antiretrovirali
Sulla base degli studi di farmacocinetica fin qui condotti si può affermare che:

  • -non è necessario alcun aggiustamento di dose per quanto riguarda la lamivudina, la stavudina, il tenofovir, e la zidovudina;
  • -è raccomandato che la didanosina nella forma rivestita sia assunta a distanza di almeno 2 ore dal tipranavir (a causa di una probabile interazione del sistema di dismissione del tipranavir con il rivestimento della didanosina);
  • -gli effetti collaterali della associazione tipranavir/r+NRTI sono gli stessi della sola somministrazione di tipranavir/r.;
  • – tipranavir/r può essere utilizzato con sicurezza in associazione con le dosi standard di nevirapina;
  • -non è raccomandato l’uso di efavirenz con tipranavir associato ad una dose di ritonavir inferiore a 200 mg;
  • -l’efficacia e il significato clinico di una associazione tipranavir/r con un altro boosted PI devono ancora essere definiti e richiedono studi ulteriori.

Interazione con fluconazolo
Il fluconazolo è un farmaco antimicotico indicato per la profilassi e il trattamento della candidosi orofaringea e esofagea.
L’azione antimicotica si esplica attraverso l’inibizione del CYP450 ed è noto che gli inibitori del CYP450 inibiscono il CYP3A. La interazione tipranavir/r (500mg/200 mg 2 volte al giorno) e fluconazolo (100 mg/die) è stata valutata in soggetti sani volontari. La faramacocinetica del fluconazolo non è stata alterata da una singola dose o da una dose di mantenimento di tipranavir/r. D’altra parte, il fluconazolo ha determinato un incremento della AUC (area under the curve) e della Cmax del tipranavir del 50% e del 32%, rispettivamente. Malgrado ciò, non si ritiene che siano necessari aggiustamenti di dose. Si consiglia unicamente di non utilizzare dosi di fluconazolo >200 mg/die. Lo stesso vale per altri antimicotici come il ketoconazolo e l’itraconazolo.

Interazione con claritromicina
La claritromicina è un macrolide comunemente prescritto, nei pazienti HIV+, per il trattamento di faringiti, sinusiti, bronchiti, e polmoniti e per la profilassi delle infezione disseminate da MAC (mycobacterium avium complex).
Gli effetti farmacocinetici della cosomministrazione di tipranavir/r (500mg/200 mg/ 2 volte al giorno) e di claritromicina (500 mg 2 volte al giorno) sono stati valutati in soggetti sani volontari. Il tipranavir/r altera significativamente la farmacocinetica della claritromicina con conseguente quasi completa inibizione del suo metabolismo che conduce alla formazione del metabolica attivo 14-idrossi-claritromicina.
Poichà© tale metabolita è particolarmente attivo contro l’Haemophilus influenzae, nei pazienti che assumono tipranavir/r e che sono affetti da una infezione da Haemophilus influenza è opportuno prendere in considerazione altri antibiotici.
Nel complesso, comunque, non sono necessari aggiustamenti di dose se la funzione renale è normale. La dose di claritromicina deve essere ridotta del 50% se la clearance della creatinina è tra 30 e 60 ml/min e del 75% se la clearance è <30 ml/min.
La claritromicina (500 mg due volte al giorno) ha determinato un incremento della AUC (del 66%), della Cmax (del 40%) e della Cmin (del 100%) del tipranavir. E’ opportuno, pertanto, un attento monitoraggio clinico.

Interazione con rifabutina e rifampicina
La rifabutina è un antimicobatterico utilizzato per la profilassi della infezione da MAC in pazienti con infezione da HIV+ in fase avanzata.
La rifabutina induce gli enzimi CYP3A ed altera la farmacocinetica di molti farmaci antiretrovirali (delavirdina, indinavir, nelfinavir, saquinavir, zidovudina). La rifabutina non ha effetti sulla farmacocinetica del tipranavir. D’altra parte, il tipranavir/r (500mg/200 mg due volte al giorno) determina un aumento della AUC (+190%), della Cmax (+70%), e della Cmin (+114%) della rifabutina e ha effetti ancora più marcati sulla farmacocinetica del suo metabolica 25-O-desacetil-rifabutina (AUC +1971%; Cmax +220%; Cmin +683%).
In presenza di tipranavir/r, la dose di rifabutina deve essere ridotta del 75% (150 mg, 3 volte alla settimana).

Interazione con atorvastatina
Una singola dose di atorvastatina non ha un apparente effetto sulla farmacocinetica del tipranavir. D’altra parte, in soggetti sani volontari, Tipranavir/ritonavir (500 mg/200 mg due volte al giorno) ha causato un aumento di 9 volte della AUC della atorvastatina, con un contemporaneo incremento della Cmax (+761%) e della Cmin (+419%). In realtà , poichà© la formazione dei metabolici attivi dell’atorvastatina è inibita, l’attività  dell’atorvastatina aumenta di 3 volte. Pertanto, è opportuno che nei pazienti che assumono tipranavir/r, la dose di atorvastatina sia la minima possibile e che il monitoraggio sia attento.

Non è raccomandato l’uso combinato di tipranavir/r con sinvastatina o lovastatina perchà© aumenta il rischio di miopatie, compresa la rabdomiolisi.

Interazione con loperamide
L’interazione Tipranavir/ritonavir (750 mg/200 mg) con loperamide 816 mg) in soggetti volontari sani ha determinato una riduzione del 26% della Cmin del tipranavir e un decremento della AUC (-51%) e della Cmax (-61%) del loperamide. La rilevanza clinica di questi risultati non è al momento nota.
Il dato importante è che l’interazione tipranavir/r con loperamide non determina alcun effetto clinico. Pertanto, secondo gli autori dello studio, la loperamide può essere somministrata in associazione al tipranavir/r.

Interazione con antiacidi
La simultanea assunzione di antiacidi (Maalox Plus) e tipranavir/r riduce la AUC, la Cmax e la Cmin del tipranavir del 25-29%. In presenza di antiacidi, quindi, la riduzione della concentrazione plasmatica del tipranavir può essere rilevante.
Pertanto, è sconsigliata l’assunzione contemporanea di antiacidi e tipranavir.

Interazione con inibitori fosfodiesterasi
Gli inibitori della fosfodiesterasi (sildenafil, vardenafil, tadalafil) devono essere utilizzati con cautela nei pazienti che assumono tipranavir/r perchà© le loro concentrazioni aumentano e possono, quindi, essere più frequenti gli effetti collaterali (ipotensione, alterazioni del visus, priapismo).

Interazione con contraccettivi orali ed estrogeni
L’etinil-estradiolo è metabolizzato dal CYP3A. Ne consegue che i farmaci che alterano il metabolismo del CYP3A possono causare una riduzione dell’efficacia dell’etanil-estradiolo. Pertanto, nelle donne che assumono tipranavir/r, è opportuno ricorrere a metodi contraccettivi alternativi a quelli a base di estrogeni ed è utile monitorare la comparsa di eventuali segni di carenza di estrogeni.Le donne che fanno uso di estrogeni e assumono tipranavir/r hanno un rischio maggiore di sviuluppare rash.

Interazione con analgesici
Il tipranavir/r riduce le concentrazioni di metadone e può causare una sindrome da astinenza. E’ opportuno pertanto aumentare il dosaggio del metadone.
Tipranavir/r riduce le concentrazioni di meperidina e aumenta quelle della normeperidina. Non è consigliato aumentare la dose di meperidina o ricorrere alla meperidina a lunga azione poichà©, a causa dell’aumento delle concentrazioni di normeperidina, si possono avere contemporaneamente azione analgesica e azione stimolante il sistema nervoso centrale (crisi epilettiche).

Interazione con altri farmaci
Nei pazienti che assumono tipranavir/r sono controindicati:

  • -anti-aritmici (amiodarone, berpidil, flecainide, propafenone, quinidina): per il rischio di gravi aritmie cardiache secondarie all’aumento della concentrazione degli anti-aritmici;
  • -anti-istaminici (astemizolo, terfenadina): per il rischio di gravi aritmie cardiache;
  • -derivati della segale cornuta (diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina): per il rischio di tossicità  acuta caratterizzata da vasospasmi periferici e ischemia delle estremità ;
  • – cisapride: per il rischio di gravi aritmie cardiache;
  • -prodotti a base di erbe (erba di San Giovanni): per il rischio di perdita della risposta virologica e di possibile resistenza al tipranavir/r;
  • -neurolettici (pimozide): per il rischio di gravi aritmie cardiache;
  • -sedativi/ipnotici (midazolam, triazolam): per il rischio di sedazione prolungata o aumentata e di depressione respiratoria.