Il virus dell'epatite C, un piccolo virus appartenente alla famiglia dei Flaviviridae, genere Hepacivirus, è stato identificato nel 1989, ed è stato riconosciuto essere il principale responsabile delle epatiti che venivano precedentemente definite non-A-non-B. L’HCV è costituito da una particella sferica, provvista di un rivestimento esterno di circa 50 nm di diametro. Il genoma virale è costituito da una molecola di RNA lineare ad elica singola, con polarità positiva di circa 9,5 kb, che è in grado di codificare la sintesi di proteine strutturali (una proteina del nucleocapside e due proteine del rivestimento esterno) e di proteine non-strutturali, importanti per la replicazione virale (includono una proteasi virale, una elicasi e una RNA-polimerasi RNA-dipendente).

La caratteristica forse più importante dell’HCV è la grande variabilità della sequenza genomica. Proprio sulla base di questa eterogeneità genetica, gli isolati virali che maggiormente differiscono nella sequenza genomica sono stati suddivisi in "tipi", o genotipi.
I diversi genotipi hanno fra loro una differenza della struttura genetica che arriva anche al 35%. All’interno di ogni genotipo sono stati successivamente raggruppati i virus isolati che, pur tra loro differenti nella sequenza genomica, non lo erano in grado tale da suggerire l’opportunità di una classificazione in un genotipo ulteriore; essi sono stati quindi raggruppati in numerosi "sottotipi". Secondo la classificazione proposta da Simmonds nel 1993, i diversi isolati di HCV dovrebbero essere compresi in uno dei sei genotipi (indicati con numeri arabi) che sono stati individuati e, all’interno di ciascun genotipo, in uno dei diversi sottotipi (indicati con lettere, minuscole, dell’alfabeto).

Prevenzione HCV

La distribuzione geografica dei diversi genotipi dell’HCV è ampiamente variabile.
In Italia ed in Europa, così come anche negli Stati Uniti, vi è una netta prevalenza del genotipo 1, ed in particolare del genotipo 1b .
Il genotipo 3 è diffuso prevalentemente in India, mentre il genotipo 4 sembra essere diffuso principalmente nel continente Africano, ed in particolare in Zaire ed Egitto;
il genotipo 5 è quello più diffuso in Sud Africa, dove è responsabile di oltre il 50% dei casi di infezione; il genotipo 6 e i suoi sottotipi, invece, hanno la loro maggiore diffusione in Asia.

Rimane da definire quali genotipi hanno maggiore significato clinico: i genotipi 1a, 1b e 4 sembrano essere meno responsivi alla terapia con interferone , ma non è stata dimostrata una correlazione con una peggiore severità della malattia.
L’importanza sul piano clinico della eterogeneità genomica dell’HCV rimane non del tutto chiarita, nonostante i numerosi studi condotti al fine di chiarire il suo eventuale rapporto con la patogenesi e la terapia dell’epatite cronica. Secondo dati recenti, proprio la natura di quasispecie dell’HCV potrebbe costituire un fattore di grande importanza nella storia naturale dell’infezione da HCV. La quasispecie è definita come una popolazione eterogenea di virioni ciascuno dei quali può differire dall’altro anche solo per una mutazione puntiforme del genoma. Solitamente, in un singolo soggetto con infezione primaria predomina una popolazione di virus omogenea dal punto di vista genetico, ma tuttavia essa può, probabilmente sotto la pressione della risposta immunitaria dell’ospite, modificarsi nel corso del tempo, portando all’emergenza di una o più popolazioni virali che, a seguito della modificazione genetica, abbiano ottenuto un "vantaggio" in termini di sopravvivenza della specie.
La conseguenza dell’eterogeneità genica dell’HCV e della sua capacità di mutazione genetica e quindi fenotipica sono probabilmente alla base dell’elevata frequenza di cronicizzazione dell’infezione (il virus sfugge al sistema immunitario dell’ospite), della possibile reinfezione anche con ceppi virali di genotipo diverso, della non soddisfacente efficacia della terapia con interferone e, da ultimo, ma non per questo meno importante, della difficoltà di allestire vaccini.

Diffusione

La diffusione dell'HCV è elevata in tutto il mondo; negli Stati Uniti l'HCV è responsabile del 20% dei casi di epatite acuta, del 70% delle epatiti croniche e del 30% dei casi di malattia epatica avanzata (cirrosi). Secondo stime recenti dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, almeno il 3% della popolazione mondiale ha un’infezione cronica da HCV, e si ritiene che l’1-2% della popolazione residente in Europa occidentale e nel Nord America sia portatore cronico dell’HCV. L’epatite C, con 4 milioni di individui infetti negli Stati Uniti d’America e più di 1 milione in Italia, è quindi diventata anche nel mondo occidentale una delle più diffuse ed importanti cause di malattia cronica del fegato.
La maggior parte dei casi di infezione interessa persone tra i 30 ed i 49 anni di età.

Modalità di Trasmissione

Il virus si trasmette prevalentemente con il sangue:

Post-trasfusionale: l'HCV è risultato essere il principale responsabile delle epatiti post-trasfusionali, molto frequenti prima della sua scoperta; dopo il 1985 l'incidenza delle epatiti C post-trasfusionali si era praticamente dimezzata mediante l'esclusione dalla donazione di sangue delle persone HIV positive, molti delle quali erano poi risultate coinfettate anche dall'HCV. Dopo il 1989 l'introduzione dello screening dei donatori per la ricerca dell'HCV ha ulteriormente ridotto i casi di infezione fino allo 0,02% per unità di sangue trasfusa. Dal 1993 la disponibilità di test più sensibili ha portato questa percentuale allo 0,001%. Pertanto il rischio di contagio trasfusionale attualmente può essere stimato in 1 caso ogni 100.000 unità di sangue trasfuso.NB: Chiunque abbia ricevuto una trasfusione di sangue prima del 1992, anche se non ha alcun sintomo o segno clinico di malattia,dovrebbe eseguire il test per la ricerca dell'infezione da HCV.

Tossicodipendenza: il virus HCV è molto diffuso in questa popolazione di pazienti, nei quali è anche molto frequente la coinfezione con l'HIV (il virus dell'AIDS). La tossicodipendenza è il fattore di rischio prevalente per la trasmissione dell'HCV, sia in Europa che negli Stati Uniti.

Esposizione professionale: l'HCV rappresenta un rischio anche per gli operatori sanitari; dopo una contaminazione accidentale con materiale infetto vari studi hanno riportato dal 5 al 10% di possibilità di contrarre l'infezione: un rischio inferiore a quello per l'epatite B ma superiore a quello per l'HIV. Negli Stati Uniti comunque la prevalenza dell'infezione negli operatori sanitari è del 1%, e quindi non superiore a quella della popolazione generale. Non è stata dimostrata l'efficacia di un trattamento preventivo in caso di esposizione accidentale, nè con le immunoglobuline nè con l'interferone.

Trasmissione parenterale inapparente: questa modalità di trasmissione assume una notevole importanza, e giustifica la diffusione dell'infezione anche in persone che non hanno avuto nessun tipo di esposizione nota al virus.

Trasmissione sessuale: è possibile, ma risulta molto meno frequente rispetto all'HBV, e non sembra proprio che questa via di trasmissione sia rilevante per la diffusione del virus. Infatti, solo nel 5% circa dei casi l'infezione da HCV viene acquisita per via sessuale.Tuttavia, tra le coppie omosessuali, la percentuale di trasmissione sembra essere più' elevata.
Le persone con la malattia in fase acuta, e che cambiano spesso partner sessuale, possono tuttavia essere un veicolo di infezione, e dovrebbero usare il profilattico per ridurre il rischio di acquisire o trasmettere I'HCV. Il rischio aumenta se il partner HCV positivo è anche immuno compromesso poichè la carica virale dell'HCV nel sangue può aumentare. Il sesso praticato durante il ciclo mestruale dovrebbe essere evitato, per via del contatto di sangue che può esserci in quel periodo.Esistono anche alcuni co-fattori che riguardano la trasmissione dell'HCV, per esempio in presenza dell'herpes genitale; in questo caso la trasmissione risulta facilitata dalle lesioni genitali. Inoltre, si pensa che il virus HCV tenda ad "appoggiarsi" al virus dell'herpes. Le persone che sono soggette a herpes genitale sono molto piu esposte al rischio di contrarre o tmsmettere il virus.

Trasmissione verticale: mediamente la percentuale di neonati da madri HCV positive che hanno contratto l'infezione è di circa il 3-5%. Questa percentuale aumenta notevolmente nel caso la madre abbia la coinfezione HCV+HIV (15-30%). Contrariamente a quanto osservato per la trasmissione dell'HIV, nel caso dell'HCV l'esecuzione del parto con taglio cesareo non si è dimostrata utile nel ridurre il rischio di infezione neonatale, così come non è stata dimostrata la trasmissione dell'infezione mediante l'allattamento, che pertanto non è controindicato.

Diagnosi

La dimostrazione dell'infezione da HCV si basa sulla ricerca degli anticorpi specifici contro il virus.
Il test attualmente utilizzato per lo screening utilizza una metodica immunoenzimatica (test EIA o ELISA, Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay) di terza generazione, in grado di identificare anticorpi diretti contro antigeni strutturali e non strutturali del virus, con una sensibilità di circa il 97%; se il test ELISA risulta positivo, per la conferma viene utilizzata una metodica ancora più specifica (test RIBA, Recombinant ImmunoBlot Assay) in grado di riconoscere singolarmente ciascun tipo di anticorpo.

Per stabilire invece il grado di replicazione virale, e quindi il grado di attività dell'infezione, viene misurata nel sangue la quantità di genoma del virus (HCV-RNA, concettualmente simile all'HBV-DNA del virus dell'epatite B). Tale test viene eseguito con metodiche di PCR o di bDNA (branched DNA signal amplification Assay).
La biopsia epatica è poi di fondamentale importanza nel definire il danno istologico, stabilendo il grado (livello di infiammazione) e lo stadio (livello di fibrosi) del danno epatico. In soggetti con infezione cronica da HCV la biopsia epatica trova indicazione dopo un periodo di osservazione di almeno 6-8 mesi, in presenza di un persistente, oppure intermittente o anche solo episodico, aumento delle transaminasi. Meno chiaro è il ruolo della biopsia in soggetti con transaminasi persistentemente normali. Infatti, benché gran parte di questi soggetti abbiano una evidenza istopatologica di epatite cronica, il danno epatico è spesso modesto ed ancora incerto è l’atteggiamento terapeutico in questi casi.

Caratteristiche cliniche

L'infezione acuta da HCV è solitamente asintomatica o paucisintomatica, e solo raramente si manifesta con una epatite acuta (circa il 5% dei casi), mentre non è quasi mai causa di epatite fulminante.
L'infezione ha però una elevata tendenza ad evolvere verso la cronicità (80-85%) ciò è probabilmente dovuto alla variabilità genetica del virus che gli permette di sfuggire al controllo del sistema immunitario, il quale non è quindi in grado di eliminarlo.
La malattia epatica resta asintomatica per molto tempo (in alcuni casi anche per sempre), ma se sono presenti dei sintomi questi sono generalmente rappresentati da stanchezza, dolori addominali, calo dell'appetito e a volte prurito.
La maggior parte dei soggetti con l'infezione scopre casualmente il proprio stato, solitamente in seguito ad indagini ematochimiche effettuate per altre ragioni, che mettono in evidenza un aumento (spesso modesto) degli indicatori di citolisi epatica, cioè le transaminasi (SGOT/SGPT, AST/ALT). In generale, i soggetti con epatite cronica hanno livelli di transaminasi persistentemente, ma anche saltuariamente, elevati; è stata tuttavia dimostrata la presenza di un quadro di epatite cronica istologicamente documentata anche in pazienti con transaminasi normali per periodi prolungati.I fattori associati a guarigione spontanea sono: la giovane età, il sesso femminile ed un particolare aplotipo HLA. Circa il 20% delle epatiti croniche evolve in cirrosi in meno di 20 anni e vi sono scarse evidenze che fattori virali come il genotipo possano influenzare il rischio di progressione che appare invece maggiormente legato alle comorbidità, come le infezioni virali concomitanti o l'abuso alcolico.
L’evoluzione a lungo termine dell’infezione è molto variabile. Complessivamente, il 10-20% dei soggetti con epatite cronica da HCV potrà sviluppare, in un periodo di 20-30 anni, la cirrosi epatica. Una volta che la cirrosi si è manifestata, il rischio di sviluppare un epatocarcinoma (tumore maligno primitivo del fegato) è di 1-4% all'anno. La stessa cirrosi, quando sia di grado severo, ha una mortalità di circa il 50% in 5 anni.

CRONICA PERSISTENTE O CRONICA ATTIVA:QUAL'E' LA DIFFERENZA?

L'epatite C è considerata cronica se persiste per un periodo più lungo di 6 mesi.
Il termine "Cronica Persistente" era usato per definire epatiti che persistevano per più di 6 mesi senza alcun danno epatico.
Il termine "Cronica Attiva" era usato per definire epatiti che persistevano per più di 6 mesi e che stavano danneggiando il fegato.
La differenziazione tra "persistente" e "attiva" non è più usata cosi frequentemente. Ora si parte dal presupposto che se il virus esiste, sta causando un danno, sia che stia replicando velocemente oppure no. Circa 1'85% delle persone che entrano in contatto con il virus HCV non riescono ad eliminare il virus entro 6 mesi, e sviluppano un'epatite cronica che persiste, sebbene la viremia (PCR) a volte sia intermittente. Una piccola percentuale di pazienti con epatite cronica da HCV, forse meno del 20%, sviluppa sintomi non specifici, tra cui affaticamento e malessere.
Sebbene pazienti con epatite C e livelli ALT normali siano stati definiti portatori "sani"del1'HCV, la biopsia epatica può mostrare evidenze istologiche di epatite cronica in molti di questi pazienti.

Le AST e le ALT sono gruppi di enzimi presenti nel fegato, comunemente dette transaminasi.
Le transaminasi si diffondono nel circolo sanguigno quando le cellule del fegato sono danneggiate.
Il monitoraggio delle AST e le ALT è usato per determinare se l'infezione è cronica e per stabilire se la terapia per I'HCV sta flmzionando

ALT = GPT valori normali = 5- 40
AST = GOT valori nonnali = 5 - 37
Altri valori da tenere sotto controllo sono:
FOSFATASI ALCALINA valori normali 98-279
GAMMA GGT valori nonnali 11 -50
La Fosfatasi Alcalina e le Gamma GGT alterate indicano l'occlusione del sistema biliare.

Alcuni fattori possono essere valutati come indicatori del rischio di progressione della epatite cronica da HCV:
Fattori virali:
- Genotipo: il genotipo 1, ed in particolare il tipo 1b, sembra essere associato ad una evoluzione più severa (ma ciò non è stato confermato da alcuni studi più recenti);
- Presenza di quasi-specie: un numero più elevato di quasi-specie virali è stato associato a forme più severe di epatite cronica.

Fattori dell'ospite:
- Età al momento dell'infezione: l'acquisizione dell'infezione dopo i 40 anni influenza negativamente la progressione dell'infezione;
- Durata dell'infezione: le epatiti presenti da più tempo rispondono meno bene alle terapie;
- Sesso: il sesso maschile è associato ad una peggiore evoluzione dell'infezione.

Altri fattori:
- Consumo di alcol: la presenza di un elevato consumo di alcolici peggiora nettamente l'evoluzione dell'epatite cronica da HCV, aumentando la velocità di progressione verso la cirrosi e l'incidenza dell'epatocarcinoma;
- Coinfezione da HBV e da HIV: la presenza della duplice infezione, in particolar modo per quanto riguarda l'HIV, incrementa la severità della malattia ed il rischio di sviluppo dell'epatocarcinoma.

Manifestazioni extraepatiche
L'HCV può essere responsabile anche di manifestazioni cliniche extraepatiche, essenzialmente legate a disturbi del sistema immunitario indotti dallo stesso virus.
Tali manifestazioni comprendono principalmente:
Crioglobulinemia mista: la crioglobulinemia mista è una sindrome clinica provocata dalla formazione di immunocomplessi formati dal virus e da anticorpi anomali, che precipitano in modo reversibile a basse temperature. E' caratterizzata da vari sintomi e segni, tra i quali principalmente astenia, dolori artro-muscolari, artrite, porpora cutanea e vasculite. A volte si possono associare anche neuropatia periferica sensitivo-motoria e glomerulonefrite. E' stato dimostrato che l'infezione da HCV è la causa principale di crioglobulinemia; la genesi di questa sindrome sarebbe dovuta sia alla partecipazione diretta dell'HCV nella formazione degli immunocomplessi, sia al disordine del sistema linfoproliferativo che può essere provocato dal virus stesso. La relazione tra l'HCV e la crioglobulinemia sarebbe confermata anche dalla riduzione dei sintomi secondari alla crioglobulinemia nei pazienti che rispondono alla terapia con l'Interferone. La presenza di crioglobuline è rilevabile in circa un terzo dei pazienti affetti da infezione da HCV, ma le manifestazioni cliniche compaiono solo nell'1-2% dei casi.
Patologie tiroidee: l'infezione da HCV può associarsi a patologie della tiroide quali ipo- o ipertiroidismo, o la tiroidite di Hashimoto. In questi casi è solitamente presente una positività per gli autoanticorpi anti-tiroide; tale manifestazione è più frequente nelle donne.E' quindi importante il monitoraggio della funzionalità tiroidea e degli autoanticorpi anti-tiroide prima di iniziare una terapia con interferone, poiché questo farmaco potrebbe peggiorare la situazione tiroidea.
Sindrome di Sjogren: una correlazione tra questa patologia e l'infezione da HCV è stata riscontrata in percentuali variabili dal 10 al 50% dei casi. Anche in questo caso il virus eserciterebbe un ruolo indiretto tramite la stimolazione cronica del sistema immunitario. Come per la crioglobulinemia, anche per la Sindrome di Sjogren sono stati osservati miglioramenti in corso di terapia con interferone.
Glomerulonefriti: questa forma di patologia renale osservata in corso di infezione da HCV sembra essere secondaria alla presenza di una crioglobulinemia mista. La lesione istologica che viene comunemente osservata è quella di una glomerulonefrite membrano-proliferativa.
Porfiria cutanea tarda: è una malattia provocata da un deficit enzimatico (la uroporfobilinogeno-decarbossilasi epatica), e si manifesta con fragilità della cute, con formazione di vescicole e bolle. L'associazione con l'infezione da HCV è stata riscontrata in oltre un terzo dei pazienti affetti da porfiria cutanea tarda.

Prevenzione
Un vaccino efficace nei confronti dell’infezione da HCV non è disponibile. I problemi relativi alla sua messa a punto sono molti: la grande variabilità genomica e la natura quasispecie dell’HCV, la difficoltà di individuare se esiste, e quale eventualmente sia, la risposta anticorpale protettiva e, più in generale, le scarse conoscenze sulla patogenesi dell’epatite C, nonché la limitatezza del modello sperimentale.

Pertanto, le uniche forme di prevenzione possibile sono quelle di tipo comportamentale e di igiene sanitaria, quali:
- evitare l'uso in comune di strumenti taglienti o abrasivi (aghi, siringhe, rasoi, spazzolini, forbicine, ecc.);
- evitare pratiche quali tatuaggi i body piercing se effettuate da personale non preparato;
- sterilizzare adeguatamente i presidi medico-chirurgici;
- effettuare un adeguato controllo dei donatori di sangue.

Terapia dell'epatite cronica da HCV
I farmaci disponibili:Interferone-Ribavirina(REBETOL, Schering-Plough)

La Ribavirina è stata recentemente registrata in Italia per la terapia dell'epatite cronica da HCV, in associazione all'interferone alfa (Intron-A e Roferon-A). La Ribavirina, o virazolo, 1-beta-D-ribofuranol-1,2,4-triazol-3-carbossamide, è un analogo nucleosidico dotato di un ampio spettro di azione antivirale, ed è già stato utilizzato per la cura di alcune infezioni virali dell'apparato respiratorio. Vari studi hanno dimostrato che la Ribavirina è attiva nei confronti del virus dell'epatite C, essendo in grado di normalizzare il livello delle transaminasi nella maggior parte dei pazienti trattati. Tuttavia, alla fine del trattamento quasi invariabilmente le transaminasi tornano al punto di partenza, rendendo così di fatto inefficace il trattamento. Si è visto quindi che la terapia con la Ribavirina in monoterapia non ha effetto a lungo termine, mentre invece sono stati ottenuti buoni risultati utilizzando una terapia combinata con Ribavirina + alfa Interferone.

Effetti collaterali della Ribavirina:

Teratogenicità: Le donne in età fertile devono assolutamente evitare la gravidanza mentre sono in terapia con ribavirina, ed anche i pazienti di sesso maschile devono evitare il concepimento in corso di trattamento. Le linee guida consigliano l'impiego di almeno due metodi anticoncezionali per le coppie nelle quali l'uomo o la donna assumano ribavirina. La gravidanza va evitata per un periodo di almeno 6 mesi dopo la sospensione del farmaco.
Anemia emolitica: Anche questo effetto, come la neutropenia per l'interferone, risulta essere dose-dipendente. Molto spesso nel corso del primo mese di trattamento si osserva una riduzione del valore di emoglobina (Hb) di circa 2,5 g/dL. Nel 5-10% dei casi la riduzione può anche superare i 4 g. L'anemia indotta dalla ribavirina solitamente non ha una rilevanza clinica, ad eccezione dei pazienti con preesistenti patologie cardiovascolari, che possono essere peggiorate dall'anemia.
I livelli di Hb vanno controllati almeno 2 volte nel corso del primo mese, e quindi una volta al mese.

Amantadina (Mantadan, Roche):

L’amantadina (cloridrato di 1-adamantanamina) è un farmaco antivirale impiegato contro il virus influenzale ma che ha dimostrato una certa efficacia anche contro il virus dell’epatite C in combinazione con l’interferone alfa, per il quale viene quindi utilizzato solo in ambito sperimentale. Studi clinici riportano dati contraddittori ma che sembrano un po’ smorzare l’iniziale ottimismo.Tra gli effetti collaterali di questo farmaco si riscontrano frequentemente edema e tumefazione degli arti inferiori; meno frequentemente nausea, vomito, convulsioni, allucinazioni, disturbi visivi, cefalea, vertigini, insonnia, difficoltà di concentrazione, ipotensione arteriosa, esantemi. Particolare attenzione occorre prestare allorché si impiega l'Amantadina in pazienti con alterazioni psichiche, nei quali essa può determinare un peggioramento della sintomatologia.
Recenti studi hanno evidenziato una attività dell'Amantadina anche nei confronti del virus dell'epatite C, per cui sono in corso diversi studi clinici finalizzati alla conferma della efficacia clinica di questo farmaco, utilizzato in associazione all'alfa-Interferone

Schemi di trattamento:
L'IFN viene somministrato per via sottocutanea o intramuscolare, alla dose di 3 o 5-6 MUI per tre volte alla settimana per un periodo di 6-12 mesi. Si sta anche valutando l'efficacia di una terapia di induzione, che comporta la somministrazione quotidiana del farmaco per 2-4 mesi, seguito poi dal passaggio alla dose standard trisettimanale.
Complessivamente la percentuale di successi nella terapia dell'epatite cronica C è inferiore a quella che si ottiene nell'epatite cronica B. La risposta ottimale (risposta completa) è considerata quando alla fine del trattamento le transaminasi restano persistentemente normali (risposta biochimica) e l’HCV-RNA si negativizza (risposta virologica); se tale risposta permane dopo un periodo di almeno 6-12 mesi dopo la sospensione della terapia, allora la risposta è considerata una risposta sostenuta o prolungata, ed è evidenziabile nel 15-20% dei pazienti trattati con interferone per 6 mesi, e la maggior parte di questi pazienti rimane in remissione. I pazienti che dimostrano una risposta biochimica e virologica alla terapia con IFN hanno abitualmente un miglioramento nella componente necroinfiammatoria del loro fegato
Sembra che cicli prolungati di IFN per 12 –18 mesi siano necessari per migliorare la percentuale di risposta sostenuta alla terapia, infatti, il 25-30% dei pazienti rispondono ad una terapia prolungata. I pazienti che durante il trattamento continuano, dopo 8-16 settimane, ad avere alterazioni delle transaminasi e positività dell’HCV-RNA dovranno interrompere il trattamento precocemente in quanto risultano non responders. Una piccola percentuale di pazienti mantiene un normale livello di transaminasi dopo la terapia sebbene rimanga presente l’HCV-RNA (risposta incompleta); molti di questi avranno una ripresa (relapse) dell’epatite dopo mesi od anche anni.

Considerati i risultati limitati che complessivamente possono essere ottenuti con l'utilizzo del solo IFN, si è vista la necessità di valutare anche altri farmaci che potessero dare qualche vantaggio in più.
La Ribavirina, associata all'alfa-Interferone, si è dimostrata efficace nell’aumentare le percentuali di risposta biochimica e virologica sostenuta; le dosi utilizzate sono di 1000-1200 mg per via orale, in due somministrazioni al giorno per almeno 6 mesi. Attualmente, in base alle direttive ministeriali, la terapia con Ribavirina ed interferone alfa è indicata per pazienti mai trattati in precedenza (naive) o che siano relapser (cioè con recidiva dopo una iniziale risposta) ad un primo ciclo di trattamento con interferone alfa da solo. Nei pazienti naive, con questa associazione si ottengono risultati almeno 2-3 volte superiori, in termini di risposta virologica sostenuta, rispetto alla monoterapia con interferone alfa. Per tale motivo la terapia di combinazione è attualmente divenuta lo standard di trattamento del paziente naive con epatite cronica da HCV.

Negli ultimi due anni il trattamento contro l'epatite C cronica ha fatto passi da gigante e l'ampio utilizzo della terapia di combinazione con interferone pegilato e ribavirina ne è la prova.
L'interferone pegilato è costituito dall'unione di un polimero il PEG (polietilenglicole) agli interferoni alfa 2a e alfa 2b che possono essere somministrati una volta la settimana.
Il Peginterferone alfa-2a e il Peginterferone alfa-2b, sono indicati da soli o in associazione terapeutica con ribavirina, con la quale si sono raggiunte risposte virologiche sostenute: