Neuropatie periferiche HIV-correlate

Numerose sono le neuropatie periferiche che possono comparire in corso di infezione da HIV:
la polineuropatia distale simmetrica, la neuropatia tossica da farmaci antiretrovirali, la sindrome da linfocitosi infiltrativa diffusa, le polineuropatie infiammatorie demielinizzanti, la mononeuropatia multifocale, la poliradiculopatia progressiva e la polineuropatia associata alla immunoricostituzione.
Esse rappresentano un problema clinico rilevante a causa della loro elevata incidenza e della difficoltà di trattamento.
La review di Sergio Ferrari e dei suoi collaboratori dell’Università di Verona, pubblicata su Mayo Clinic Proceedings (2006;81:213-219), fa il punto sugli aspetti epidemiologici, patogenetici, anatomopatologici, clinici e terapeutici di questa patologia così debilitante.

Polineuropatia distale simmetrica
La polineuropatia distale simmetrica (PDS) è la neuropatia periferica più frequente nell’infezione da HIV. E’ evidente clinicamente nel 30% dei pazienti sieropositivi e nel 100% dei casi di AIDS all’esame autoptico.
In realtà, alcuni autori hanno documentato un progressivo e significativo declino della sua prevalenza dal 1995-96 (42.5%) al 1997-98 (34.4%).
Un recente studio che ha incluso pazienti ambulatoriali ha evidenziato che la prevalenza della PDS era del 13.1%. Il rischio di DSP è stato maggiore nei primi anni di disponibilità della terapia antiretrovirale, specie nei pazienti che iniziavano il trattamento quando il numero di CD4 era molto basso (50-90/ml).
La patogenesi è probabilmente multifattoriale.
Un ruolo importante sembrano svolgere gli NRTI e altri famaci di utilizzo meno comune nei pazienti HIV+ come la vincristina, l’isionazide, l’etambutolo, e il dapsone.
I meccanismi patogenetici rimangono incerti nei pazienti non esposti ai farmaci.
L’ipotesi che l’HIV possa svolgere, esso stesso, una azione neurotossica è limitata dal fatto che la presenza del virus a livello dei nervi o dei gangli dorsali è stata evidenziata solo occasionalmente. La PDS è caratterizzata dalla perdita di fibre a livello dei nervi sensitivi con degenerazione assonale e attivazione di macrofagi.
Si manifesta con dolore e/o parestesie ai piedi. Spesso si associa astenia muscolare moderata. L’esame neurologico rivela riflessi tendinei assenti o ridotti nel 96%-100% dei casi. La sensazione di dolore e di calore è alterata nei segmenti più distali degli arti inferiori nell’85% dei pazienti.
L’elettromiografia evidenzia potenziali di attivazione sensoriale ridotti o assenti. La terapia si limita al trattamento sintomatico del dolore ai piedi mediante anti-infiammatori non-steroidei, analgesici ad azione locale (lidocaina e capsaicina), antidepressivi triciclici (amitriptilina e desipramina), anti-epilettici (gabapentina e lamotrigina), e narcotici (oxicodone, morfina).
Spesso è necessaria l’associazione di più farmaci di diverse categorie per ottenere un beneficio clinico.
Studi recenti hanno dimostrato l’efficacia della gabapentina e della lamotrigina.
Promettenti sembrano essere il nerve growth-factor e il prosaptide (polipeptide con proprietà neuroregenerative).
Inefficaci sembrano essere, invece, l’agopuntura e l’amitriptilina.

Neuropatia tossica
Nei pazienti che assumono NRTI e/o inibitori delle proteasi (indinavir, saquinavir, ritonavir) possono manifestarsi polineuropatie periferiche clinicamente simili alla PDS.
Prima di porre diagnosi di neuropatia tossica da farmaci anti-retrovirali è opportuno escludere altre cause quali l’alcolismo cronico, l’uremia, il deficit di vitamina B12, e il diabete mellito.
La terapia è la stessa della PDS.
Recentemente è stata descritta, nei pazienti in trattamento con NRTI, una sindrome caratterizzata da iperlattatemia, nausea, vomito, epatomegalia, e progressiva debolezza muscolare. La debolezza muscolare compare rapidamente in giorni o settimane ed evolve, in alcuni casi, verso l’insufficienza respiratoria e il decesso.
In un studio relativo a 69 pazienti affetti da tale sindrome, la mortalità è stata del 13%. La patogenesi sarebbe riconducibile alla tossicità mitocondriale NRTI-correlata (soprattutto stavudina-correlata), sebbene non possano escludersi meccanismi immuno-mediati.

Sindrome da linfocitosi infiltrativi diffusa
E’ caratterizzata da una persistente linfocitosi CD8 policlonale e da infiltrazione linfocitaria CD8 delle ghiandole salivari, dei polmoni, dei reni, del tratto gastrointestinale, e dei nervi periferici.
I pazienti affetti da tale sindrome tendono ad avere un numero maggiore di CD4, meno infezioni opportunistiche e una sopravvivenza maggiore.
La neuropatia è multifocale, dolorosa (il dolore è acuto o subacuto) e simmetrica. L’elettromiografia evidenzia un coinvolgimento assonale.
La biopsia rivela infiltrati linfocitari (di CD8) e abbondante espressione di proteina HIV p24 senza necrosi della parete vasale.
La terapia si basa sulla HAART e sui corticosteroidi.

Polineuropatie infiammatorie demielinizzanti
Sono caratterizzate dall’insorgenza di una condizione progressiva di debolezza a livello degli arti superiori e inferiori e da modesti sintomi sensitivi.
Non sono pregorativa dell’infezione da HIV potendo insorgere anche in pazienti sieronegativi. Anche se la loro incidenza è in aumento tra i pazienti HIV+, rimangono comunque patologie poco comuni.
Nelle forme acute, i sintomi raggiungono l’apice entro 4 settimane dall’insorgenza, mentre nelle forme croniche persistono per più di 8 settimane e sono intermittenti. Da un punto di vista anatomopatologico, le polineuropatie infiammatorie sono caratterizzate da demielinizzazione segmentaria, da attivazione macrofagica, e da infiltrazione da parte di cellule mononucleate delle guaine nervose e da edema endoneurale. La terapia, simile a quella che si adotta nei pazienti sieronegativi, si basa, nelle forme acute, sulla plasmaferesi e su alte dosi di immunoglobuline, e nelle forme croniche sul prednisone.

Mononeurite multipla
E’ una rara patologia che può insorgere sia nelle fasi precoci che in quelle tardive dell’infezione da HIV. Le forme precoci sono su base disimmune o secondarie ad una vasculite (quest’ultima compare nello 0.3-1% dei pazienti con AIDS).
Le forme tardive sono secondarie all’infezione da CMV, alla varicella zoster o all’epatite C.
Clinicamente si caratterizza per sintomi e segni di coinvolgimento sensitivo con intorpidimento e formicolio a livello del territorio di un nervo periferico. Possono associarsi l’interessamento motorio e sensitivo di nervi contigui nei giorni o nelle settimane successive.
L’elettromiografia evidenzia una riduzione multifocale sensitiva e motoria della trasmissione nervosa. Nelle forme secondarie a vasculite, la terapia si basa sull’uso di corticosteroidi e immunoglobuline. Nelle forme da CMV, si ricorre a ganciclovir, foscarnete e cidofovir.

Poliradiculopatia progressiva
E’ una poliradiculopatia ad incidenza sconosciuta secondaria all’infezione da CMV (più spesso), alla lue, alle infezioni da micobatteri, all’Herpes simplex, al criptococco, e ai linfomi.
Compare, per lo più, nei pazienti con infezione avanzata e/o basso numero di CD4. L’insorgenza è subacuta e il decorso è di giorni o settimane. Il dolore lombare irradiato ad un arto inferiore e la successiva debolezza muscolare sono i sintomi d’esordio più comuni.
Se non trattata, la poliradiculopatia progredisce fino ad una paralisi flaccida con incontinenza fecale ed urinaria. Nelle fasi più avanzate si può avere interessamento anche degli arti superiori.
Nelle forme da CMV, l’esame del liquor evidenzia pleocitosi da polimorfonucleati, elevati livelli di proteine, e ipoglicorrachia. Il CMV può essere evidenziato con la PCR. Nelle forme tubercolare e luetiche, il liquor mostra, rispettivamente, una pleocitosi linfocitica e da polimorfonucleati. La terapia prevede l’utilizzo di ganciclovir, foscarnet, e cidofovir nelle forme da CMV. Un trattamento tempestivo, prima della insorgenza di necrosi a livello delle strutture nervose, garantisce un decorso migliore. Farmaci specifici sono utilizzati nelle poliradiculopatie secondarie ad altri patogeni.

Polineuropatia associata alla immunoricostituzione
Alcuni autori hanno documentato la comparsa della Sindrome di Guillain-Barrè in pazienti sieropositivi immediatamente dopo l’inizio della terapia antiretrovirale o a distanza di alcune settimane. E’ probabile che in questi pazienti sia intervenuta una risposta infiammatoria immuno-mediata nei confronti del sistema nervoso periferico.