La sifilide (o lue) è un’infezione a trasmissione sessuale diffusa in tutto il mondo. Negli ultimi anni abbiamo assistito ad un aumento delle nuove diagnosi di questa malattia parallelamente ad una recrudescenza, dopo anni di assestamento, del numero di casi di malattie sessualmente trasmesse.
Questo andamento epidemiologico è confermato anche da dati italiani.

EPIDEMIOLOGIA DELLA COINFEZIONE
Numerosi casi riscontrati di coinfezione con la malattia da HIV-1, hanno fatto ipotizzare un andamento parallelo delle due infezioni i cui agenti patogeni rispettivi sembrano avere un’azione sinergica nei meccanismi di trasmissione, nella patogenesi e nel decorso clinico. Uno studio effettuato su donatori americani ha messo in evidenza che chi era positivo per i test della sifilide, aveva una possibilità 12 volte superiore di essere anche HIV-1 positivo. Altri studi hanno confermato questo dato e soprattutto appare ormai chiaro che la diffusione della malattia sta aumentando e le due malattie nell’ambito della coinfezione trovano un ausilio per la stessa diffusione.
Nel paziente con infezione da HIV-1, bisogna quindi considerare la possibilità della coinfezione e soprattutto occorre tener presente l’eventualità di una presentazione clinica diversa della sifilide rispetto ai soggetti HIV-1 negativi. Inoltre va valutata un’ eventuale esito atipico di alcuni test diagnostici sierologici per la lue e va presa in considerazione una possibile diversa risposta alla terapia.

LA "STORIA" DELLA LUE
L’agente eziologico della sifilide è il Treponema pallidum, una spirocheta dalla caratteristica forma di bastoncino ricurvo elicoidale (a forma di spirale, di qui il nome) la cui sequenza genica è stata recentemente completata. Le lesioni ricche di Treponemi nel periodo primario e secondario sono responsabili del contagio che avviene principalmente per via sessuale.
Rara sembra essere la trasmissione transplacentare (sifilide connatale). Sicuramente sono fonte di possibile contagio il sangue, lo sperma ed il latte materno.
Sono descritte trasmissioni accidentali nel personale sanitario.
Nell’ambito della storia naturale della malattia si possono individuare una fase recente (periodo primario e secondario), una fase di latenza (durata variabile) ed una fase tardiva. Le tre fasi presentano diversi correlati clinici, istopatologici e sierologici.

FASE RECENTE
Periodo primario –
Dopo l’avvenuta infezione, nel periodo di incubazione si assiste alla moltiplicazione delle spirochete in situ ed ad una loro diffusione nel circolo ematico. L’esordio dei sintomi è spesso dato dalla comparsa del sifiloma nel punto di inoculazione.
Le sedi tipiche nel maschio sono il glande, il meato uretrale, il solco balano-prepuziale.
Si tratta in genere di una lesione unica, papulosa nodulare, tonda o ovalare di colorito roseo. A livello dello scroto può assumere un aspetto ulcero crostoso.
Nella donna la lesione si può osservare a livello delle piccole e grandi labbra e a livello della cervice. Oggi più frequenti rispetto al passato le localizzazioni a livello anale ed orale. Reperto molto importante per la diagnosi è una adenopatia periferica satellite di varia entità e durata. In genere è presente un linfonodo principale notevolmente ingrossato, raramente dolente, mobile, di consistenza teso-elastica, accompagnato da altri piccoli elementi.
Periodo secondario –
Dopo 4-8 settimane si assiste alla regressione spontanea dei sintomi ed inizia un periodo di latenza di durata variabile. In questo periodo i treponemi raggiungono il circolo sanguigno tramite la via linfatica e questo può essere la causa di una sintomatologia di tipo pseudo-influenzale seguita da poliadenopatia. In questa fase si può assistere alla comparsa di manifestazioni cutanee e mucose molto variabili che spesso inducono il sospetto diagnostico.
Il sifiloderma roseolico sotto forma di esantema spesso si localizza a livello delle superfici estensorie degli arti superiori ed inferiori, può evolvere in una forma papulosa, o psoriasiforme con localizzazione al volto (solchi naso genieri e zona periorale). Nella fase papulosa è frequente l’interessamento mucoso a livello del cavo orale e del fornice gengivale con placche rosse che possono assumere un aspetto erosivo, generalmente indolori.
Indicativo, quando presente, il coinvolgimento del palmo delle mani e della pianta dei piedi. Inoltre possono essere riscontrate in questa fase aree di alopecia a carattere transitorio che interessano la zona temporale e periauricolare e/o gli annessi cutanei. Da ricordare infine le forme atipiche nelle quali le lesioni assumono carattere seborroico o crostoso o ulcerativo. In questa fase le lesioni sono altamente contagiose. Si può assistere anche a forme paucisintomatiche. Eccezionalmente in questa fase vi può essere un interessamento sistemico con febbre, linfoadenopatia, astenia profonda. In corso di lue secondaria si può anche avere un coinvolgimento viscerale con epatopatie aspecifiche, quadri transitori di sindrome nefrosica, interessamento osteoscheletrico.

FASE DI LATENZA
La seconda fase di latenza (latenza clinica) corrisponde al periodo che separa la fine della fase primaria (periodo secondario) e l’inizio delle manifestazioni d’organo tipiche della fase tardiva. La regressione delle manifestazioni cliniche del periodo secondario, anche in assenza di terapia, recedono spontaneamente e la malattia diventa silente anche fino a 20 anni dall’inizio delle prime manifestazioni cliniche. Nei soggetti coinfetti con HIV-1 la durata della fase di latenza può invece essere anche molto breve (da pochi anni a pochi mesi, anche solo 4, dalla diagnosi della fase recente).

FASE TARDIVA
Periodo terziario –
Il periodo terziario è preceduto da un tempo variabile di latenza clinica. Si assiste quindi al viraggio della malattia da forma sistemica a malattia d’organo. Le manifestazioni cutanee in questa fase sono il sifiloderma nodulare, quello gommoso, e l’eritema circinnato terziario. Si distinguono nell’ambito dell’interessamento d’organo lesioni a carico dei parenchimi e lesioni conseguenti ad alterazione dell’apparato vascolare (arterite luetica). In genere l’arterite luetica predilige i piccoli vasi con proliferazione dell’intima e obliterazione del lume. Tipica la localizzazione all’arco aortico con sfiancamento della parete arteriosa e formazione di aneurismi. Vi può essere inoltre un interessamento valvolare con conseguente insufficienza o stenosi della valvola aortica, ostruzione delle coronarie (angina e/o infarto) e compromissione della funzionalità cardiaca. Il quadro di neurolue (interessamento del sistema nervoso centrale), oggi più raro, è caratterizzato dalla sindrome meningo-vascolare, dalla meningoencefalite diffusa, e dalla sindrome cordonale posteriore. I primi quadri sono alla base della demenza associata alla neurolue, oggi molto rara, mentre la localizzazione a livello del midollo spinale (tabe dorsale) è causa di sindromi dolorose addominali (e non solo) e di tipiche alterazioni della sensibilità.

TEST DIAGNOSTICI
La diagnostica sierologia si basa su test che possono essere suddivisi in :
Test diagnostici non treponemici aspecifici (VDRL, USR, RPR, TRUST)
Test immunologici treponemici specifici (FTA-ABS, FTA-ABS/double staining,TPHA,MHA-TP)
La diagnosi si basa sulla positività contemporanea di un test aspecifico e di uno specifico. L’utilizzo di questi test è raccomandato in donne in gravidanza, persone con promiscuità sessuale, pazienti affetti da altre malattie sessualmente trasmesse, pazienti con infezione da HIV-1, partners sessuali di pazienti con sifilide attiva.

TEST NON TREPONEMICI
VDRL (Venereal Diseases Research Laboratory): la sensibilità di questo test varia a seconda del livello di anticorpi raggiunto nelle varie fasi della malattia. Il test può essere negativo nelle fasi precoci della malattia. La sensibilità del test si avvicina al 100% nella fase secondaria. Il titolo diminuisce nel periodo terziario e dopo terapia. URS (Unheated Serum Reagin ): è un test che presenta il vantaggio di una maggiore velocità di esecuzione, ma più costoso. RPR (Rapid Plasma Reagin ) Si basa sull’utilizzo di un sistema di microparticelle o di pigmenti (TRUST) per la rilevazione della reazione antigene anticorpo.

TEST IMMUNOLOGICI (TREPONEMICI)
Il test FTA-ABS (fluorescent treponemal antibody absorption test) ha una sensibilità dell’84% nella sifilide primaria e si avvicina al 100% negli altri stadi della malattia, tuttavia il test Treponema pallidum haemagglutination assay (TPHA) è meno costoso e più facile da effettuare. I test immunologici in combinazione con i test non treponemici hanno un valore predittivo alto e risultano utili anche nei pazienti in cui si sospetta una sifilide tardiva; vanno tuttavia sempre correlati all’anamnesi ed alla storia clinica del soggetto.

DIAGNOSI DI SIFILIDE NEL PAZIENTE CON HIV-1
Come ricordato all’inizio, in questi ultimi anni in tutto il mondo occidentale si è assistito ad una recrudescenza della diffusione delle malattie a trasmissione sessuale, sifilide ed HIV-1 inclusi. Spesso queste infezioni presentano analoghe vie di trasmissione, ed anche la presenza dell’una favorisce l’acquisizione dell’altra. Dal punto di vista epidemiologico è stata ampiamente documentata una aumentata prevalenza dell’infezione luetica nei soggetti con infezione da HIV-1, verosimilmente legata sia alla presenza di comportamenti sessuali a rischio in questa popolazione come pure all’azione favorente delle infezioni acute sessualmente trasmesse (presenza di ulcere e soluzioni di continuo delle mucose) per l’acquisizione dell’infezione da HIV-1. Nel paziente HIV-1 positivo in genere il quadro sintomatologico non differisce molto da quanto si riscontra nei soggetti HIV-1 negativi, tuttavia, come ricordavamo all’inizio, la presentazione clinica può essere atipica e, soprattutto, si può verificare una progressione più rapida dei diversi stadi della malattia, con comparsa di manifestazioni tipiche della fase terziaria già dopo pochi mesi dalla manifestazione acuta, e con un’incidenza di neurolue molto più elevata rispetto alla popolazione non coinfettata con HIV-1.
Le lesioni della sifilide primaria possono presentarsi più frequentemente con un’evoluzione ulcerativa e gangrenosa, per sovrapposizione di flora batterica nei pazienti con AIDS conclamato. L’azione sinergica del virus e del Treponema sicuramente favorisce un incremento del processo infiammatorio a carico delle meningi con un maggiore coinvolgimento del sistema nervoso centrale. Questa azione sinergica può almeno in parte giustificare una maggiore tendenza allo sviluppo della neurosifilide che si osserva nel paziente HIV-1 positivi.
Per quanto riguarda i test sierologici, nei pazienti HIV-1 positivi con avanzato stato di immunocompromissione si possono riscontrare con maggiore frequenza esiti falsi negativi. Falsi positivi possono essere riscontrati in seguito alla stimolazione policlonale delle cellule B. Spesso, in caso di forte sospetto diagnostico e di negatività dei test sierologici, per una diagnostica accurata è necessario integrare questi ultimi con i dati clinici, l’istologia e la ricerca diretta dei treponemi nelle lesioni cutanee. E’ verosimile che la presenza delle due infezioni (lue e HIV-1) con i rispettivi specifici ed in parte interconnessi meccanismi di danno immunologico, possa rappresentare dal punto di vista patogenetico, un elemento che giustifica una più rapida progressione delle due patologie. E’ inoltre importante ricordare come la risposta alla terapia specifica della lue nei suoi vari stadi in corso d’infezione da HIV-1 possa non essere ottimale, avendo anche come elemento confondente l’alterazione delle risposte sierologiche spesso osservata nei soggetti sieropositivi. Ciò comporta, più spesso rispetto ai soggetti sieronegativi, la necessità di ricorrere a schemi di terapia

CENNI DI TERAPIA
Il farmaco d’elezione per il trattamento della sifilide in tutti gli stadi è la penicillina G per via parenterale (in genere per somministrazione intramuscolare). I regimi di trattamento raccomandati dai Centers for Disease Control and Prevention (CDC) di Atlanta (USA) nei diversi stadi della malattia sono:
Sifilide primaria, secondaria e infezione latente di recente insorgenza:
2.4 milioni di unità IM in singola somministrazione di benzatina penicillina (per i bambini 50.000 unità/kg IM in singola somministrazione). Sifilide terziaria e infezione latente di lunga o sconosciuta durata:
2.4 milioni di unità IM di benzatina penicillina alla settimana, in singola somministrazione, per 3 settimane.

Neurosifilide:
18-24 milioni di unità di penicillina al giorno, per via endovenosa in infusione continua o 3-4 milioni di unità ogni 4 ore, per 10-14 giorni oppure procaina penicillina 2.4 milioni di unità al giorno IM più probenecid 500mg per os 4 volte al giorno per 10-14 giorni.
Le persone che hanno avuto rapporti sessuali con partner infetti a qualunque stadio devono essere valutate attentamente, in particolare le persone che hanno avuto rapporti nei 90 giorni precedenti la diagnosi di sifilide primaria, secondaria o latente recente nel partner, potrebbero essere infettate, e devono essere trattate farmacologicamente in modo presuntivo, anche se sierologicamente negative.
Nell’impossibilità di effettuare un test sierologico o di poter attuare un follow up, la stessa raccomandazione si applica in caso di rapporti antecedenti i 90 giorni; in caso di partner con infezione latente di durata sconosciuta e titoli anticorpali alti, ci si comporta come nella infezione latente recente; in caso di partner con infezione latente di vecchia data, le persone a rischio devono essere valutate clinicamente e sierologicamente ed eventualmente, in base ai risultati, trattate.

Come ricordavamo sopra, nei pazienti con infezione da HIV-1 il trattamento standard con benzatina penicillina può non essere efficace, per cui alcuni autori consigliano di praticare in ogni caso tre dosi settimanali di 2.4 milioni di unità e di monitorare sierologicamente e clinicamente il paziente a 3, 6, 9, 12 e 24 mesi, ripetendo se necessario più volte lo stesso ciclo e/o ricorrendo a farmaci alternativi alla benzatina penicillina.