La Food and Drug Administration ha approvato un farmaco anti HIV che in una sola compressa da somministrarsi once a day associa quattro componenti: emtricitabina, tenofovir, elvitegravir e cobicistat. Dei quattro farmaci, i primi due sono noti da tempo e gli altri (elvitegravir e cobicistat) vengono approvati per la prima volta.
L’approvazione si riferisce ai pazienti naive al trattamento antiretrovirale. Sviluppato dall’americana Gilead, una volta in commercio il farmaco prenderà il nome di Stribild.
Dei quattro componenti, due sono già ampiamente utilizzati (emtricitabine e tenofovir, che sono i costituenti di Truvada), mentre gli altri due, elvitegravir e cobicistat, sono farmaci sperimentali. Tutti e quattro i componenti del farmaco sono stati sviluppati da Gilead che cercherà di ottenere l’approvazione di elvitegravir e cobicistat anche per l’impiego separato in altri regimi terapeutici.
Si tratta del terzo farmaco che in una sola compressa associa tutta la terapia necessaria a un paziente con HIV. Gli altri due sono Atripla (efavirenz, emtricitabine e tenofovir) e Complera (rilpivirine, emtricitabine e tenofovir). Sarà però il primo che contiene anche un inibitore dell’integrasi (raltegravir).
Nei trial registrativi (studi 102 e 103) il regime a quattro farmaci ha dimostrato la non inferiorità rispetto ad Atripla (atazanavir, emtricitabina e tenofovir) e verso un regime a quattro componenti che prevedeva la somministrazione di atazanavir potenziato con ritonavir in combinazione con emtricitabina e tenofovir. Rispetto ad Atripla (il farmaco più utilizzato al mondo per la cura dell’HIV) il nuovo regime a quattro componenti può vantare una maggiore tollerabilità in termini di effetti collaterali neurologici.
Come altri farmaci usati per trattare l’infezione da Hiv, anche il regime quattro in uno ha un cosiddetto “Boxed Warning”, cioè un’avvertenza che mette in guardia I medici e il personale da sanitario dai possibili rischi di aumento di acido lattice e della possibile insorgenza di danni epatici anche severi.
La richiesta di autorizzazione del farmaco è supportata da due studi di fase III (studi 102 e 103), due trial condotto in doppio cieco che complessivamente hanno arruolato 1.408 pazienti.
Studio 103
Lo Studio 103 è una sperimentazione clinica randomizzata (1:1), in doppio cieco, di Fase III, intesa a valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità del regime Quad (elvitegravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabina 200 mg/tenofovir disoproxil fumarato 300 mg) (n=353) rispetto atazanavir 300 mg potenziato con ritonavir 100 mg (ATV/r) in combinazione con Truvada (n=355) in pazienti adulti con infezione da HIV naïve al trattamento con un livello basale di HIV RNA superiore a 5.000 copie/ml. L’endpoint primario dello studio è costituito dalla percentuale di pazienti che raggiungono un livello di HIV RNA inferiore a 50 copie/ml dopo 48 settimane di trattamento, in base all’algoritmo istantaneo della FDA. Gli endpoint secondari sono intesi a valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità dei regime terapeutici nell’arco di un periodo di trattamento di 192 settimane.
Alla baseline, i pazienti nel braccio di trattamento Quad presentavano un livello medio di HIV RNA pari a 4,88 log10 copie/ml e una conta media dei linfociti CD4 pari a 364 cellule/mm3. I pazienti nel braccio di trattamento atazanavir presentavano invece un livello medio di HIV RNA pari a 4,86 log10 copie/ml e una conta media dei linfociti CD4 pari a 375 cellule/mm3. Considerando entrambi i bracci complessivamente, il 41 per cento dei pazienti esibiva un livello di HIV RNA superiore a 100.000 copie/ml, e il 13 per cento dei pazienti esibiva una conta dei linfociti CD4 pari o inferiore a 200 cellule/mm3.
Nei pazienti in entrambi i bracci di trattamento si è osservato un aumento simile della conta dei linfociti CD4 (aumento medio di 207 cellule/mm3 per il regime Quad e di 211 cellule/ mm3 per il regime a base di ATV/r in combinazione con Truvada). Il tasso di fallimento virologico è risultato pari al 5 per cento in entrambi i bracci di trattamento in base a una componente dell’analisi istantanea dell’FDA.
Gli eventi avversi accusati con maggior frequenza in almeno il 10 per cento dei pazienti in entrambi i bracci di trattamento sono: diarrea, nausea, infezioni delle vie respiratorie superiori, cefalea, spossatezza e itterizia oculare. Gli eventi avversi più comuni sono stati accusati con frequenza assimilabile in entrambi i bracci di trattamento, ad accezione dell’itterizia oculare (associata a un livello elevato di bilirubina), che è stata osservata con minor frequenza nel braccio di trattamento Quad rispetto al braccio di trattamento ATV/r più Truvada (rispettivamente 1 e 14 per cento).
Eccezion fatta per il livello elevato di bilirubina osservato nei pazienti sottoposti alla terapia a base di atazanavir, le anomalie di laboratorio di grado 3-4 sono risultate paragonabili per entrambi i regimi terapeutici, ove solo il livello di chinasi della creatinina è risultato elevato in più del 5 per cento dei pazienti (6 per cento per il regime Quad e 7 per cento per il regime a base di ATV/r in combinazione con Truvada). L’aumento dei lipidi è risultato simile per entrambi i bracci di trattamento dello studio, ad eccezione dell’aumento più marcato dei trigliceridi rilevato nei pazienti sottoposti alla terapia a base di atazanavir (p=0,006).
Entrambi i regimi terapeutici hanno esibito un profilo renale simile, con un aumento medio della creatinina sierica di 0,12 mg/dl per il regime Quad e di 0,08 mg/dl per la terapia a base di ATV/r in combinazione con Truvada. I profili di sicurezza relativi al tessuto osseo sono risultati anch’essi simili, con una variazione media rispetto alla baseline della densità ossea a livello dell’anca pari a -2,87 per cento per il regime Quad e a -3,59 per cento per la terapia a base di ATV/r in combinazione con Truvada (p=0,12).
Lo studio si sta svolgendo in cieco. Dopo la Settimana 192, i soggetti continueranno ad assumere il farmaco sperimentale in cieco loro assegnato sino allo smascheramento delle terapie assegnate, quindi verrà offerta loro l’opzione di partecipare a uno studio di estensione in aperto e di assumere il regime monocompressa.
Studio 102
Lo Studio 102 è una sperimentazione clinica randomizzata (1:1), in doppio cieco, di Fase III, intesa a valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità del regime Quad (elvitegravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabina 200 mg/tenofovir disoproxil fumarato 300 mg) (n=348) rispetto ad Atripla (efavirenz 600 mg/emtricitabina 200 mg/tenofovir disoproxil fumarato 300 mg) (n=352) in pazienti adulti con infezione da HIV naïve al trattamento con un livello di HIV RNA pari o superiore a 5.000 copie/ml. L’endpoint primario dello studio è costituito dalla percentuale di pazienti che raggiungono un livello di HIV RNA inferiore a 50 copie/ml dopo 48 settimane di trattamento, in base all’algoritmo istantaneo della FDA. Gli endpoint secondari sono intesi a valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità dei regime terapeutici nell’arco di un periodo di trattamento di 192 settimane.
Al basale, i pazienti nel braccio di trattamento Quad presentavano un livello medio di HIV RNA pari a 4,75 log10 copie/ml e una conta media dei linfociti CD4 pari a 391 cellule/mm3. I pazienti nel braccio di trattamento Atripla presentavano invece un livello medio di HIV RNA pari a 4,78 log10 copie/ml e una conta media dei linfociti CD4 pari a 382 cellule/mm3. Considerando entrambi i bracci complessivamente, il 33 per cento dei pazienti esibiva un livello di HIV RNA superiore a 100.000 copie/ml, e il 13 per cento dei pazienti esibiva una conta dei linfociti CD4 pari o inferiore a 200 cellule/mm3.
Dei pazienti il cui livello di HIV RNA al basale era superiore a 100.000 copie/ml, l’84 per cento dei pazienti trattati con il regime Quad e l’82 per cento dei pazienti trattati con Atripla ha raggiunto una carica virale inferiore a 50 copie/ml in base all’algoritmo istantaneo dell’FDA. L’aumento medio della conta dei linfociti CD4 era di 239 cellule/mm3 per i pazienti trattati con il regime Quad e a 206 cellule/mm3 per i pazienti trattati con Atripla (p=0,009). Il tasso di fallimento virologico è risultato uguale (7 per cento) nei due bracci di trattamento.
Il 4 per cento dei pazienti trattati con il regime Quad e il 5 per cento dei pazienti trattati con Atripla ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi. Gli eventi avversi accusati con maggior frequenza da più del 10 per cento dei pazienti in entrambi i bracci di trattamento includono: diarrea, nausea, sogni anomali, infezioni delle vie respiratorie superiori, cefalea, spossatezza, insonnia, depressione, vertigini e eruzione cutanea. Degli eventi avversi osservati in almeno il 10 per cento dei pazienti, gli effetti collaterali neuropsichiatrici sono stati osservati con minor frequenza nei pazienti trattati con il regime Quad, compresi sogni anomali (il 15 per cento per i pazienti trattati con il regime Quad rispetto al 27 per cento per i pazienti trattati con Atripla), vertigini (7 per cento rispetto a 24 per cento) e insonnia (9 per cento rispetto a 14 per cento). Anche l’eruzione cutanea è stata osservata con minor frequenza nei pazienti trattati con il regime Quad (il 6 per cento per i pazienti trattati con il regime Quad rispetto al 12 per cento per i pazienti trattati con Atripla). La nausea (perlopiù di grado 1) è stata accusata con maggior frequenza dai pazienti trattati con il regime Quad rispetto ai pazienti trattati con Atripla (rispettivamente 21 e 14 per cento).
Si è osservata un’incidenza simile di anomalie di laboratorio (gradi 3-4) in entrambi i bracci di trattamento dello studio. Le anomalie di laboratorio (gradi 3-4) riscontrate in più di cinque pazienti in entrambi i bracci di trattamento includono: creatinchinasi, AST, ALT, GGT, neutrofili, amilasi ed ematuria. L’aumento dei livelli di colesterolo totale e di colesterolo LDL è risultato inferiore per il regime Quad (+10 mg/dl colesterolo totale +10 mg/dl colesterolo LDL) rispetto ad Atripla (+19 mg/dl colesterolo totale e +17 mg/dl colesterolo LDL) alla Settimana 48 (colesterolo totale, p<0,001; colesterolo LDL, p=0,001). L’aumento medio del livello di creatinina sierica è risultato pari a 0,14 mg/dl per il regime Quad e a 0,01 mg/dl per Atripla.
Lo studio 102 è al momento in corso, in cieco. Dopo la Settimana 192, i soggetti continueranno ad assumere il farmaco sperimentale in cieco loro assegnato sino allo smascheramento delle terapie assegnate, quindi verrà offerta loro l’opzione di partecipare a uno studio di estensione in aperto e di assumere il regime monocompressa.
Informazioni su elvitegravir
Elvitegravir è un nuovo inibitore dell’integrasi dell’HIV a somministrazione once a day. A differenza di altre classi di antiretrovirali, gli inibitori dell’integrasi interferiscono con la replicazione dell’HIV bloccando la capacità del virus di integrarsi nel materiale genetico delle cellule umane. Il farmaco ha recentemente dimostrato la non inferiorità rispetto a raltegravir, farmaco della stessa classe a somministrazione bid. Elvitegravir è stato concesso in licenza a Gilead da Japan Tobacco nel marzo del 2005. Nell’ambito dei termini del contratto tra Gilead e JT, Gilead detiene i diritti esclusivi allo sviluppo e alla commercializzazione di elvitegravir a livello globale, ad esclusione del Giappone, dove tali diritti sono detenuti da JT.
Informazioni su cobicistat
Cobicistat è un un agente farmaceutico potenziatore (“booster”) sperimentale sviluppato da Gilead che aumenta i livelli ematici di determinate medicine anti-HIV. Il farmaco è un potente inibitore del citocromo P450 3A (CYP3A), un enzima che metabolizza i farmaci nell’organismo. La presenza di cobicistat consente la somministrazione monogiornaliera di elvitegravir. Il farmaco non ha dunque alcuna azione antivirale diretta. Oltre a studiare l’agente come parte del regime Quad.
Cobicistat è sottoposto a valutazione anche come agente potenziante autonomo per altri antiretrovirali, con particolare riguardo all’atazanavir, inibitore della proteasi.
Marzo 2013
Gilead ha annunciato in data odierna che il Comitato per i Medicinali per Uso Umano (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP), il comitato scientifico dell’Agenzia europea per i medicinali (EMA), ha espresso parere positivo sulla richiesta di autorizzazione alla commercializzazione (MAA) per il regime monocompressa a somministrazione monogiornaliera Stribild per il trattamento dell’infezione da HIV-1 nei pazienti adulti naïve alle terapie con antiretrovirali o nei pazienti affetti da infezione da HIV-1 senza mutazioni note associate a resistenza ad alcuno dei tre agenti antiretrovirali di Stribild.
Stribild combina elvitegravir, un inibitore dell’integrasi, e cobicistat, un agente potenziatore dell’azione farmacologica, con Truvada (emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato). La raccomandazione favorevole del CHMP sarà sottoposta a revisione da parte della Commissione Europea, che gode della facoltà di approvazione all’uso dei medicinali nei 27 Paesi dell’Unione Europea (UE).
“In virtù della sua efficacia, tollerabilità e praticità in termini di somministrazione monogiornaliera, riteniamo che Stribild sia potenzialmente destinato a divenire un’importante alternativa di trattamento per i pazienti mai sottoposti prima a terapia o che non manifestino resistenza nota ad alcuno dei tre componenti del prodotto”, ha dichiarato John C. Martin, Presidente e Amministratore Delegato di Gilead Sciences. “Siamo lieti del parere positivo espresso dal CHMP e ci aspettiamo di poter ricevere nei prossimi mesi la decisione definitiva della Commissione Europea in merito alla nostra richiesta.”
La domanda di autorizzazione normativa per Stribild è avvalorata dai dati raccolti alla settimana 48 di due studi randomizzati di Fase 3, in doppio cieco e con controllo attivo, in cui Stribild ha raggiunto il suo obiettivo primario di non inferiorità rispetto ad Atripla (efavirenz 600 mg/emtricitabina 200 mg/tenofovir disoproxil fumarato 300 mg) (Studio 102) e rispetto a un regime contenente atazanavir potenziato con ritonavir in combinazione con Truvada (Studio 103). Nel novembre 2012, i dati degli Studi 102 e 103 sono stati presentati all’11° Congresso Internazionale sulle Terapie Farmacologiche nelle Infezioni da HIV, tenutosi a Glasgow, nel Regno Unito. I dati raccolti hanno dimostrato che Stribild aveva mantenuto un’elevata efficacia antivirale in tutte le 96 settimane del trattamento. In tutti gli studi, Stribild è risultato ben tollerato e la maggior parte degli effetti avversi si è dimostrata di entità da lieve a moderata. Gli effetti collaterali osservati con maggior frequenza sono risultati nausea, diarrea, infezioni delle vie respiratorie superiori e cefalea.
Stribild ha ottenuto l’approvazione alla commercializzazione negli Stati Uniti, in Canada, Corea del Sud e Australia. Per incrementare la disponibilità di Stribild nei paesi emergenti, Gilead ha concesso ai produttori indiani suoi partner e alla fondazione Medicines Patent Pool il diritto di sviluppare e distribuire versioni generiche di Stribild in 100 Paesi in via di sviluppo. I suddetti accordi includono il trasferimento completo delle tecnologie applicate da Gilead al processo di produzione del regime monocompressa.
Informazioni su Stribild
Stribild contiene quattro composti di Gilead in un regime completo monocompressa a somministrazione monogiornaliera: elvitegravir 150 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabina 200 mg e tenofovir disoproxil fumarato 300 mg.
L’elvitegravir appartiene alla classe degli inibitori dell’integrasi dei composti antiretrovirali. Gli inibitori dell’integrasi bloccano la capacità del virus HIV di integrarsi nel materiale genetico delle cellule umane. L’elvitegravir è stato concesso in licenza a Gilead da Japan Tobacco Inc. (JT) nel marzo del 2005. Ai sensi dell’accordo tra Gilead e JT, Gilead detiene i diritti esclusivi per lo sviluppo e la commercializzazione dell’elvitegravir su scala globale, ad esclusione del Giappone, dove tali diritti rimangono prerogativa di JT. Gilead ha depositato una domanda di approvazione di nuovo farmaco (New Drug Application, NDA) per l’elvitegravir in qualità di in agente a sé stante in data 27 giugno 2012 presso l’Agenzia per gli Alimenti e i Medicinali statunitense (Food & Drug Administration, FDA), che ha fissato al 27 aprile 2013 la data per la revisione della medesima ai sensi della legge statunitense PDUFA (Prescription Drug User Fee Act).
Una richiesta di autorizzazione alla commercializzazione (MAA) nell’Unione Europea per l’elvitegravir è stata validata dall’EMA il 18 giugno 2012.
Il cobicistat è un potente inibitore brevettato da Gilead, basato sul meccanismo del citocromo P450 3A (CYP3A), un enzima in grado di metabolizzare i farmaci nell’organismo. Diversamente dal ritonavir, il cobicistat funge soltanto da agente potenziatore dell’azione farmacologica e non svolge alcuna attività antivirale. Gilead ha presentato alla FDA una domanda di approvazione di nuovo farmaco (NDA) per il cobicistat in quanto agente a sé stante in data 28 giugno 2012 ed è stata fissata al 28 aprile 2013 la data per la revisione ai sensi della PDUFA.
Una domanda di autorizzazione alla commercializzazione (MAA) nell’Unione Europea per il cobicistat è stata validata dall’EMA il 22 maggio 2012.
Maggio 2013
Stribild: approvazione da parte della Commissione Europea
La Commissione Europea ha dato il via libera al nuovo farmaco anti HIV che in una sola compressa da somministrarsi once a day associa quattro componenti: emtricitabina, tenofovir, elvitegravir e cobicistat. L’approvazione si riferisce ai pazienti naive al trattamento antioretrovirale oppure per pazienti infettati con il virus Hiv-1 che non presentano alcuna mutazione associata a resistenza a uno dei tre agenti antivirali presenti nel farmaco. Sviluppato dall’americana Gilead, una volta in commercio il farmaco prenderà il nome di Stribild.
Il farmaco è già stato approvato negli Stati Uniti, in Canada, in Australia, in Corea del Sud, in Giappone e in Turchia.
Dei quattro componenti, due sono già ampiamente utilizzati (emtricitabina e tenofovir, che sono i costituenti di Truvada), mentre gli altri due, elvitegravir e cobicistat, sono farmaci sperimentali. Tutti e quattro i componenti del farmaco sono stati sviluppati da Gilead che cercherà di ottenere l’approvazione di elvitegravir e cobicistat anche per l’impiego separato in altri regimi terapeutici.
Si tratta del terzo farmaco che in una sola compressa associa tutta la terapia necessaria a un paziente con HIV. Gli altri due sono Atripla (efavirenz, emtricitabina e tenofovir) ed Eviplera (rilpivirina, emtricitabina e tenofovir). Sarà però il primo che contiene anche un inibitore dell’integrasi (elvitegravir). Questo tipo di terapie che riunisce in una sola compressa tutto il regime farmacologico necessario alla terapia dell’Hiv è attualmente noto come “single tablet regimen” (STR).
Nei trial registrativi (studi 102 e 103) il regime a quattro farmaci ha dimostrato la non inferiorità rispetto ad Atripla (efavirenz, emtricitabina e tenofovir) e verso un regime che prevedeva la somministrazione di atazanavir potenziato con ritonavir in combinazione con emtricitabina e tenofovir. Rispetto ad Atripla (il farmaco più utilizzato al mondo per la cura dell’Hiv) il nuovo regime a quattro componenti può vantare una maggiore tollerabilità in termini di effetti collaterali neurologici.
La richiesta di autorizzazione del farmaco è supportata da due studi di fase III (studi 102 e 103), due trial condotto in doppio cieco che complessivamente hanno arruolato 1.408 pazienti.
FONTE: pharmastar
FONTE: informazione.it
Canale informativo: poloinformativohiv.info